Eşanlamlı: p53-protein

Tanım

P53 proteini bir tümör baskılayıcıdır ve hücre büyümesi için en önemli kontrol mesafelerinden biridir. Bu nedenle, aynı zamanda onkolojik araştırmaların ana konularından biridir.

Arka fon

Aynı adı taşıyan tümör baskılayıcı gen olan p53, 1703.1 kromozomunda bulunur.
Moleküler ağırlığı 53 kDa’dır (dolayısıyla adı). Yarı ömrü yaklaşık 0 ila otuz dakikadır. DNA hasarı meydana gelirse hücre içi konsantrasyon önemli ölçüde artar. Genomik olarak göze çarpmayan hücrelerde, p53 proteini inaktive edilmiş ve inhibitörü HD11.2’ye (insan-çift-dakika-kromo-bazı2 geni) bağlı bulunur.

Anlam

P53 proteini, apoptoz ve DNA onarımının düzenlenmesine katkıda bulunan genlerin ekspresyonunda merkezi bir rol oynar. 1992 yılında “Genomun Koruyucu Meleği” ilan edildi ve 1993 yılında “Yılın Molekülü” yapıldı.

Etkinleştirme

P53-Protein, UV Işığı gibi DNA’ya zarar veren uyaranlar sırasında indüklenen ATM-Kinaz (ataksi telanjiektazi mutasyonlu kinaz) enzimi tarafından fosforilasyon yoluyla aktive edilir. Fosforilasyon yoluyla, p53-proteini doğrulama durumuna dönüştürülür, böylece HMD-2 yayılabilir ve sadece aktive edilmiş p53 kalır. Bu işlem, protein seviyelerinin sabit kalmasını ve gerekirse hızla yükseltilebilmesini garanti eder.

P53-proteini, Mdm2-ubikuitiniligaz tarafından sürekli olarak ubikitine edilmektedir. Protein her zaman yeniden oluşturulur ve 20 ila 30 dakikalık bir yarılanma ömrüne sahiptir.

Fonksiyon

P53 proteini, hücre döngüsünü kesintiye uğratabilir ve böylece genomik olarak şüpheli veya hasar görmüş bir hücrenin çoğalmasını durdurabilir. Sonuç olarak, hücreler kendilerini onarmak için daha fazla zamana sahip olurlar veya düzeltilemeyen hatalar durumunda programlanmış hücre ölümünü başlatırlar.

  1. G1-blokaj
    Hücre bölünmesinin kesintiye uğraması G1-Fazında, yani kısıtlama noktasından önce meydana gelebilir. Burada p53, büyüme hızından bağımsız olan D-Cyclin / CDK4 / 6-Kompleksini inhibe eden protein p21 ve GO-Faz ve G1 Aşaması.
  2. G2-blokaj
    Hücre bölünmesinin durması, G2-Fazında bir genomun (5-fazında) hatalı veya eksik bir replikasyonundan sonra da meydana gelebilir. Bu durumda p53, bir hücrenin mitoz fazını başlatmak için gerekli olan B-siklin / CDK1 kompleksinin oluşumunu engeller.
  3. Apoptoz
    Aşırı durumlarda, BCL2 ailesinin BAX proteinini indüklemek apoptozu başlatır.

P53 Mutasyonu

Tüm tümör bazlı hastalıkların yaklaşık yüzde 60’ında genlerin mutasyonu belirgindir. Bu önemlidir, çünkü genetik olarak zarar görmüş ve potansiyel olarak kötü niyetli bir hücre kendini yok etmek için apoptoza giremez. P53 mutasyonu olan hastalar, örneğin kemoterapiye zayıf yanıt verir, çünkü burada oluşan genomik olarak hasarlı hücreler p53 yolu ve apoptoz yoluyla elimine edilemez. Çoğalmaya devam edebilirler ve en kötü durumda bile metastaz yapabilirler. Kusurlu p53-proteini, kanserin nedeni değil, vücudun erken bir aşamada hücre hasarını ve kötü niyetli büyümeyi önleyememesidir. P53 mutasyonunun neden olduğu tümöre dayalı hastalıklar adrenokortikal karsinom, özofagus karsinomu ve nazofarenks karsinomudur, örn.

Kanser tedavisi araştırmalarındaki yeni yaklaşımlar, mutasyona uğramış feshedilmiş p53-proteini için bir “moleküler protez” oluşturmayı içerir. Önde gelen temsilciler, lenfoma ve sarkomlu nakavt farelerde p53 işlevselliğinin restorasyonu yoluyla hızlı tümör hücresi ölümüne neden olan CP-31398 ve PRIMA-1 / APR-246’dır. APR-246, normal doğrulama ve işlevi eski haline getiren p53 proteininin çekirdeğindeki sistein yatağına kovalent olarak bağlanır. Bu yaklaşım, geleneksel kemoterapiden daha tümöre özgüdür ve daha az yan etkiye sahip gibi görünmektedir.