AFTV (Otolog Formalinle Sabitlenmiş Tümör Aşısı) nedir?

1. Çok benzersiz bir kanser (tümör) aşısı

Hastanın kendi kanserinden (tümör) ve immünoadjuvanlardan türetilen formalinle fikse edilmiş veya parafine gömülü doku parçalarından oluşan yeni ve yenilikçi bir kanser aşısıdır. Problemli yan etkileri olmayan kendi kendine aşılardan (oto-aşılar) biridir.

2. AFTV, nihayetinde kansere karşı “kişiselleştirilmiş” bir ilaçtır.

Cerrahi olarak kanserli doku çıkarılmış hastaya AFTV enjekte edilir.

AFTV, o belirli hastayla sınırlı, kanserle ilişkili tüm bilinmeyen antijenleri içerir. O hastadaki bağışıklık hücreleri, AFTV enjeksiyonundan sonra kanser hücrelerini normal hücrelerden ayıracaktır (ayakta hasta bazında toplam 3 enjeksiyon için iki haftada bir).

Aşı, rekürrensi bastırma, metastazı önleme ve cerrahi rezeksiyondan sonra birçok insan kanserinin kalan kanser hücrelerini tedavi etme sözü veriyor.

Araştırma ve Geliştirmenin Arka Planı

Şimdiye kadar bildirilen hücresel bağışıklık tepkilerini artırmayı amaçlayan tümör aşıları, ya ışınlanmış tümör hücrelerinden [1-5], tümör hücresi lizatlarından [1] adjuvanla birlikte enjekte edilmiş [6, 7], genetik olarak değiştirilmiş tümör hücrelerinden [8, 9], tümör ilişkili antijenik peptitler [10], peptit yüklü dendritik hücreler [11] veya tümör hücreleriyle kaynaşmış dendritik hücreler [12, 13]. Bu tümör aşıları arasında, tümörle ilişkili antijenik peptitler maalesef yalnızca eşleşen majör histo-uyumluluk kompleksi (MHC) allelleri [10] taşıyan hastalar için etkilidir ve peptidler ve tümör hücresi lizatları oldukça zayıf immünojenlerdir.

Bunun tersine, antijen önceden yüklenmiş dendritik hücreler teorik olarak ümit verici aşılar olabilir [11], ancak bu aşının formülasyonu canlı hücre işlemeyi içeren karmaşık tezgah prosedürleri gerektirir. Klinik uygulamada bir tedavi olarak kullanım ve kabul edilebilirlik konusunda endişeleriniz varsa, uygulama tekniğinin yanı sıra aşının hasta başında kullanılması gibi hazırlıktaki basitlik anahtar faktörler olmalıdır. Bu bakımdan, DNA aşıları basittir, ancak ne yazık ki bazen yeterli miktarda antijen sağlamada başarısız olur [14].

Tümör aşısını uyguladıktan sonra bilim adamları, hedeflenen tümör hücrelerini çok spesifik bir şekilde tanıyan ve öldüren sitotoksik T lenfositlerinin (CTL) in vivo indüksiyonunu bekliyorlar. Kansere karşı CTL’nin lenfokinle aktive olan öldürücü (LAK) hücrelerden çok daha fazla sitotoksik olduğu doğrulanmış ve kabul edilmiştir [15-24].

Hayvan modellerinde, birçok laboratuar, CTL’nin, nakledilebilir tümör hücre hatları ve bunların metastazı ile tehdit edilen kanserli doku oluşumunu baskılayan ve yerleşik tümörleri iyileştiren ana efektör hücreler olduğunu göstermiştir.

Biz ve diğerleri gibi, tekrarlayan malign gliomaları barındıran hastalarda in vitro olarak indüklenen otolog CTL’nin etkinliğini doğruladık [25]. Ayrıca, yeni çıkarılmış ve kıyılmış beyin tümörü dokularının periferik kan mononükleer hücrelerinden (PBMC) otolog CTL indüksiyonu için yararlı hedefler olabileceğini bulduk [26].

Ayrıca, formalinle fikse edilmiş parafine gömülü tümör kesitlerinin, tümör antijenlerinin kaynağı olarak uygulanabilir olduğu [27, 28] ve sabit kültürlenmiş kanser hücrelerinin, otolog CTL’nin genişlemesini uyarabileceği belirtildi [29]. Ayrıca, insan CTL’sinin önceden bir tümör antijeni ile yüklenmiş sabit yapışık kan hücrelerinde oluşturulabileceği de bildirilmiştir [30, 31].

Klinik uygulamadaki etki ile ilgili olarak, kanser aşısının hazırlanmasındaki ve hasta başında ele alınmasındaki basitlik önemli bir faktördür. Bu açıdan, formülasyondaki canlı hücreleri içeren aşılar, karmaşık hazırlama tekniklerinden dolayı dezavantajlıdır.

AFTV, bu bilimsel bilgilere dayanarak yeni, basit, stabil ve klinik olarak etkili bir otolog tümör aşısı olarak icat edildi.,

REFERANSLAR

Referanslar

[1] Berd, D., Maguire, H.C., Jr., ve Mastrangelo, M.J. Otolog melanom hücrelerine hücre aracılı bağışıklığın indüksiyonu ve siklofosfamidden önce gelen bir melanom hücre aşısı ile tedaviden sonra metastazların gerilemesi. Cancer Res. 46: 2572-2577, 1986.[2] Berd, D., Maguire, H.C., Jr., McCue, P. ve Mastrangelo, M.J. Metastatik melanomun otolog tümör hücre aşısı ile tedavisi: 64 hastada klinik ve immünolojik sonuçlar. J. Clin. Oncol., 8: 1858-1867, 1990.[3] Livingston, P.O., Albino, A.P., Chung, T.J., Real, F.X., Houghton, A.N., Oettgen, H.F. ve Old, L.J. Melanom hastalarının VSV lizatlarından hazırlanan otolog ve allojenik kültürlü melanom hücrelerinden hazırlanan aşılara serolojik tepkisi. Yengeç, 55: 713-720, 1985.[4] McCune, C.S., O’Donnell, R.W., Marquis, D.M. ve Sahasrabudhe, D.M. Aktif spesifik immünoterapi için aşılarla tedavi edilen renal hücreli karsinom: hayatta kalmanın otolog tümör hücreleri ile cilt testi ile korelasyonu. Kanser. Immunol. Immunother. 32: 62-66, 1990.[5] Soiffer, R., Lynch, T., Mihm, M., Jung, K., Rhuda, C., Schmollinger, JC, Hodi, FS, Liebster, L., Lam, P., Mentzer, S. , Şarkıcı, S., Tanabe, KK, Cosimi, AB, Duda, R., Sober, A., Bhan, A., Daley, J., Neuberg, D., Parry, G., Rokovich, J., Richards , L., Drayer, J., Berns, A., Clift, S., Cohen, LK, Mulligan, RC ve Dranoff. G. İnsan granülosit-makrofaj koloni uyarıcı faktör salgılamak üzere tasarlanmış ışınlanmış otolog melanom hücreleriyle aşılama, metastatik melanomlu hastalarda güçlü antitümör bağışıklığı oluşturur. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 13141-13146, 1998.[6] Johnston, D. ve Bystryn, J.C. Hücre duvarı iskeleti ve monofosforil lipid A adjuvanının bir murin B16 melanoma aşısının immünojenisitesi üzerindeki etkisi. J. Natl. Kanser. Öğr. 83: 1240-1245, 1991.[7] Powles, R.L., Russell, J.A., Selby, P.J., Prentice, H.G., Jones, D.R., McElwain, T.J. ve Alexander, P. Akut miyelojenöz lösemide remisyonun B.C.G. ve ışınlanmış lösemi hücreleri. Lancet 2: 1107-1110, 1977.[8] Coutelle, C., Douar, A.M., Colledge, W.H. ve Froster, U. Fetal gen terapisinin zorluğu. Nat. Med. 1: 864-866, 1995.[9] Huang, L. ve Li, S. Lipozomal gen dağıtımı: karmaşık bir paket. Nat. Biotechnol.
15: 620-621, 1997.[10] Protti, M.P. ve Bellone, M. Immunotherapy: doğal ve sentetik peptidler. Immunol. Bugün 19: 98-98, 1998.[11] Mayordomo, J.I., Zorina, T., Storkus, W.J., Zitvogel, L., Celluzzi, C., Falo, L.D., Melief, C.J., Ildstad, S.T., Kast, W.M., Deleo, A.B. ve Lotze, M.T. Sentetik tümör peptidleri ile darbeli kemik iliğinden türetilen dendritik hücreler, koruyucu ve terapötik anti-tümör bağışıklığı ortaya çıkarır. Nat. Med. 1: 1297-1302, 1995.[12] Gong, J., Chen, D., Kashiwaba, M. ve Kufe, D. Dendritik ve karsinom hücrelerinin füzyonları ile immünizasyon yoluyla antitümör aktivitesinin indüksiyonu. Nat. Med. 3: 558-561, 1997.[13] Guo, Y., Wu, M., Chen, H., Wang, X., Liu, G., Li, G., Ma, J. and Sy, MS Hepatom hücrelerinin füzyonu ile üretilen etkili tümör aşısı aktif B hücreleri ile. Bilim
263: 518-520, 1994.[14] Pardoll, D.M. Kanser aşıları. Nat. Med. aşı takviyesi 4: 525-531, 1998.[15] Fisher, R.I., Coltman, C.A., Jr., Doroshow, J.H., Rayner, A.A., Hawkins, M.J., Mier, J.W., Wiernik, P., McMannis, J.D., Weiss, G.R., Margolin, K.A.,
Gemlo, B.T., Hoth, D.F., Parkinson, D.R. ve Paietta, E. interlökin-2 ve lenfokinle aktive edilen öldürücü hücrelerle tedavi edilen metastatik böbrek kanseri – bir faz II klinik deney. Ann. Stajyer. Med.
108: 518-523, 1988.[16] Holladay, F.P., Heitz, T. ve Wood, G.W. Yerleşik intraserebral gliomalara karşı antitümör aktivitesi, sitotoksik T lenfositleri tarafından sergilenir, ancak lenfokin ile aktive edilen öldürücü hücreler tarafından sergilenmez. J. Neurosurg. 77: 757-762, 1992.[17] Ikarashi, H., Fujita, K., Takakuwa, K., Kodama, S., Tokunaga, A., Takahashi, T. and Tanaka, K. infiltre lenfositler. Cancer Res. 54: 190-196, 1994.[18] Ioannides, C.G. ve Whiteside, T. insan tümörlerinin T hücresi tanıması: Kanserin moleküler immünoterapisi için çıkarımlar. Clin. Immunol. Immunopathol. 66: 91-106, 1993.[19] Kawakami, Y., Eliyahu, S., Delgado, CH, Robbins, PF, Sakaguchi, K., Appella, E., Yannelli, JR, Adema, GJ, Miki, T. and Rosenberg, SA Identification of a in vivo tümör reddi ile ilişkili tümör infiltre eden lenfositler tarafından tanınan insan melanom antijeni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 6458-6462, 1994.[20] Monako, J.J. MHC sınıf I ile sınırlı antijen işlemenin bir moleküler modeli. Immunol. Bugün 13: 173-179, 1992.[21] Rosenberg, SA, Aebersold, P., Cornetta, K., Kasid, A., Morgan, RA, Moen, R., Karson, EM, Lotze, MT, Yang, JC, Topalian, SL, Merino, MJ , Culver, K., Miller, AD, Blaese, RM ve Anderson, W.F. Retroviral gen transdüksiyonu ile modifiye edilen tümör infiltre eden lenfositler kullanılarak, ilerlemiş melanomlu hastaların insanlara gen transferi-immünoterapi. N. Engl. J. Med. 323: 570-578, 1990.[22] Rosenberg, SA, Lotze, MT, Muul, LM, Chang, AE, Avis, FP, Leitman, S., Linehan, WN, Robertson, CN, Lee, RE, Rubin, JT, Seipp, CA, Simpson, CG ve Beyaz, D.E. İlerlemiş kanserli 157 hastanın, yalnızca lenfokinle aktive olan öldürücü hücreler ve interlökin-2 veya yüksek doz interlökin-2 kullanarak tedavisi üzerine bir ilerleme raporu. N. Engl. J. Med. 316: 889-897, 1987.[23] Slingluff, C.L., Cox, A.L., Stover, J.M.J., Moore, M.M., Hunt, D.F. ve Engelhard, V.H. Akciğerin otolog insan skuamöz hücre kanserine Sitotoksik T-lenfosit tepkisi: HLA-Aw68’den ekstrakte edilen peptitlerle epitop yeniden yapılandırılması. Cancer Res.
54: 2731-2737, 1994.[24] Tjoa, B.A. ve Kranz, D.M. Kendi kendine peptid / sınıf I kompleksine sitotoksik T-lenfositlerin üretilmesi: peptid aracılı tümör reddi için bir model. Cancer Res.
54: 204-208, 1994.[25] Tsurushima, H., Liu, SQ, Tuboi, K., Matsumura, A., Yoshii, Y., Nose, T., Saijo, K. ve Ohno, T. Enjeksiyonla son dönem malign gliomun azaltılması otolog sitotoksik T lenfositleri ile, Jpn. J. Cancer Res. 90: 536-545, 1999.[26] Tsurushima, H., Liu, S.Q., Tsuboi, K., Yoshii, Y., Nose, T. ve Ohno, T. Glioblastoma multiforme’nin kıyılmış dokularına karşı insan sitotoksik T lenfositlerinin indüksiyonu.
J. Neurosurg. 84: 258-263, 1996.[27] Liu, S.Q., Saijo, K., Todoroki, T. ve Ohno, T. Formalinle sabitlenmiş ve parafine gömülü tümör kesitlerinde insan otolog sitoyoksik T lenfositlerinin indüksiyonu. Nat. Med. 1: 267-271, 1995.[28] Liu, SQ, Shiraiwa, H., Kawai, K., Hayashi, H., Akaza, H., Kim, BS, Oki, A., Nishida, M., Kubo, T., Hashizaki, K. , Saijo, K. ve Ohno, T. Tümöre özgü otolog sitotoksik T lenfositleri doku kesitinden. Nat. Med., 2: 1283-1283, 1996.[29] Horiuchi, K., Tsurushima, H., Kim, BS, Liu, SQ, Saijo, K., Nukiwa, T., Mastumura, M. ve Ohno, T. Sabit hedef üzerinde insan otolog sitotoksik T lenfositlerinin genişlemesi Tümör hücreleri. Cytotechnology 26: 119-124, 1998.[30] Kim, C., Matsumura, M., Saijo, K. ve Ohno, T. Sabit otolog periferik kan hücreleri üzerinde HLA-A2402 ile sınırlı ve karsinoembriyonik antijene özgü sitotoksik T lenfositlerinin in vitro indüksiyonu. Cancer Immunol. Immunother. 47: 90-96, 1998.[31] Kim, CH, Todoroki, T., Matsumura, M., ve Ohno, T. Yüksek serum CEA seviyeleri olan kanser hastalarında sitotoksik T lenfositlerinin indüksiyonu için antijenik-peptit önceden yüklenmiş ve sabitlenmiş yapışkan pripheral kan hücrelerinin uygunluğu . J. Cancer Res. Clin. Oncol. 126: 383-390, 2000